Rimegepant ist der weltweit einzige CGRP-Rezeptorantagonist, der eine patentierte Technologie für oral zerfallende Tabletten nutzt und das weltweit erste Medikament ist, das sowohl zur Behandlung als auch zur Vorbeugung akuter Migräneattacken eingesetzt werden kann.
Am 27. Februar 2020 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) die Vermarktung von Remdesivir-Panicolsulfat-Tabletten unter dem Markennamen Nurtec® ODT.
Die bisher wichtigsten Synthesewege für den pharmazeutischen Wirkstoff Remepirid sind zwei vom Originalhersteller Bristol-Myers Squibb offengelegte Wege unter Verwendung von (6S,9R)-6-(2,3-Difluorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-[[triisopropylsilyl]oxy]-5H-Cycloheptatrienpyridin-5-on (Verbindung 1) als Ausgangsmaterial.
Syntheseweg 1: Remegapan wird in einer sechsstufigen Reaktion hergestellt, die unter anderem folgende Schritte umfasst: Reduktion der Ketogruppe mit Natriumborhydrid, Chlorierung der Hydroxylgruppe mit Triphenylphosphin und N-Chlorsuccinimid, Substitution des Chloratoms mit Natriumazid, Entsilicisierung mit Tetrabutylammoniumfluorid, Kupplung und Reduktion der Azidgruppe mit Trimethylphosphin. Der Syntheseweg ist unten dargestellt (Abb. 3):
Route 2: Ausgehend von Verbindung 1 wird Remepam in drei Schritten synthetisiert (einstufige Reaktion von Tetraisopropoxytitan, Aluminiumoxid und Palladium auf Kohlenstoff zur Herstellung des Schlüsselintermediats 2a, Entschützung zur Herstellung des Schlüsselintermediats 2b und Kupplung). Die Syntheseroute ist unten dargestellt (Abbildung 4):
Wie aus der Strukturformel ersichtlich, besitzt das Wirkstoffmolekül Remegapan drei chirale Zentren. Die Erzeugung eines chiralen Amins in 5-Position des Cycloheptans stellt eine erhebliche Herausforderung für die Produktionssteigerung des Wirkstoffs dar. Zukünftige Forschungsarbeiten werden sich auf die Verbesserung des Syntheseverfahrens für die Schlüsselzwischenprodukte 2a/2b konzentrieren.
Patent CN114957247A beschreibt ein Verfahren zur Herstellung der Schlüsselzwischenprodukte 2a/2b: Ausgehend von Verbindung 3a erfolgt eine stereoselektive Ringöffnungsreaktion mit einem Lewis-Reagenz zu Verbindung 3b, die anschließend einer Suzuki-Reaktion, Silanisierung, Substitution und Entschützung unterzogen wird, um das Schlüsselzwischenprodukt 2b in einer Gesamtausbeute von ca. 54 % zu erhalten. Das Verfahren ist in Abbildung 5 dargestellt.
Patent CN116768938A beschreibt ein Verfahren zur Herstellung des Schlüsselintermediats 2a: Ausgehend von der Carbonylverbindung (4a) wird das Intermediat 1 durch Reduktion, TIPS-Schutzgruppeneinführung und Reaktion mit 2,3-Difluorbrombenzol hergestellt. Intermediat 1 unterliegt einer asymmetrischen Reduktions-Aminierungs-Reaktion unter Einwirkung eines FeII/EDTA-Komplexkatalysators und wird anschließend mit 20%igem wässrigem Ammoniak ammonolysiert, wodurch das Schlüsselintermediat 2a erhalten wird (Abbildung 6a).
In einer anderen Veröffentlichung (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8), 13–18) wird ein Verfahren zur Herstellung des Schlüsselzwischenprodukts 2b beschrieben: Ausgehend von Verbindung 2 als Ausgangsmaterial wird das Schlüsselzwischenprodukt 2b mittels AlⅢ/EDTA-Katalyse erhalten. Das Verfahren ist wie folgt (Abb. 6b):
Die Patente CN116640811A/CN116083385A beschreiben ein Verfahren zur Herstellung der Schlüsselzwischenprodukte 2a/2b: Ausgehend von Verbindung 1/2 werden die chiralen Schlüsselzwischenprodukte 2a/2b direkt durch eine einstufige Transaminase-Reaktion erzeugt. Dieses Verfahren zeichnet sich nicht nur durch einen kurzen Syntheseschritt aus, sondern verbessert auch die chirale Selektivität und die Ausbeute der Schlüsselzwischenprodukte 2a/2b signifikant. Darüber hinaus ist das Herstellungsverfahren durch milde Reaktionsbedingungen und sichere Aufarbeitungsschritte gekennzeichnet und erfüllt somit die Anforderungen der industriellen Produktion (Abb. 7).
Die chirale Alkoholverbindung 4b ist eine Vorstufe der wichtigen chiralen Amin-Zwischenprodukte 2a/2b. Derzeit lassen sich die öffentlich zugänglichen Synthesewege in zwei Kategorien einteilen: chemische und chemoenzymatische.
In der Literatur (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941) beschrieb das Unternehmen, das die Originalstudie durchführte, einen Syntheseweg für 4b mittels asymmetrischer Reduktion: Ausgehend von Dimethyl-2,3-pyridindicarboxylat (5a) wurde das Zwischenprodukt 4a durch Dieckmann-Cyclisierung und Decarboxylierungsreaktion erhalten. Anschließend wurde die chirale Alkoholverbindung durch asymmetrische Reduktion mit dem Metallkatalysator Rh-(R-Binapin)(COD)BF₄ mit einem Umsatz von 100 % und ee≥99,9 % synthetisiert (Abb. 8).
Zunächst erwähnte das Forschungsunternehmen im Patent CN102066358B, dass die Diketonverbindung (4a) enzymatisch zu 4b reduziert wurde, machte aber keine genauen Angaben zur Reaktion. Später wurde in der Literatur (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) berichtet, dass die Diketonverbindung unter Katalyse der Ketonreduktase ES-KRED-119 mit einer Reaktionsausbeute von 81 % und einem ee-Wert von 99,2 % zu 4b reduziert wurde (Abbildung 9).
Die in der oben beschriebenen enzymatischen Methode verwendete Ketonreduktase ES-KRED-119 wurde von Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. bezogen. Shangke Biopharmaceutical modifizierte das Enzym gemäß Patent CN202410502187.9, und die Substratkonzentration kann 100 g/L erreichen.
Die enzymatische asymmetrische Reduktion eignet sich besser für die industriellen Anforderungen an die Synthese chiraler Alkoholverbindungen (4b). Nachfolgende Studien konzentrierten sich auf die Verbesserung von Katalysatoren bzw. das Screening und die Optimierung von Ketonreduktasen, was hier nicht näher erläutert wird.
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Veröffentlichungsdatum: 23. Januar 2026